O filme conta a história do que acontece com os animais de estimação quando os donos saem de casa. Acompanhamos o Max, um cãozinho que adora a vida tranquila que tem com a sua dona Katie. No entanto, a vida dele muda completamente quando Katie traz para casa o Duke, um cachorro grandão e bagunceiro que ela adotou. Os dois não se dão bem e acabam se perdendo nas ruas de Nova York. Para piorar a situação, eles entram em uma tremenda confusão ao cruzarem o caminho do Snowball, um coelho fofinho na aparência, mas que na verdade é o líder de uma gangue de animais abandonados que odeiam os humanos. Enquanto Max e Duke tentam encontrar o caminho de casa, os outros bichinhos da vizinhança — liderados pela cadelinha Gigi — organizam uma missão de resgate para salvá-los. Em resumo, o filme é uma comédia divertida sobre amizade, ciúmes, lealdade e sobre como os animais podem ser corajosos quando precisam se unir.